千虹医药网11月6日讯　从销量角度来看，心血管药物仅次于抗癌药和降糖药，是药物市场排名第三的治疗领域；从增长速度看来，当前该领域不是最快的板块，但这些现象都可能在2022年发生变化。

 

　　据预测，到2022年，抗癌药和降糖药的销售额占比可能略低于2016年的水平。而心血管疾病目前仍是美国致死率最高的疾病。膳食不科学、缺乏运动，加上上世纪40-60年代美国“婴儿潮”一代开始进入心血管疾病高发年龄，因此未来几年心血管药物需求将持续增长。

 

　　降固醇和降血压药物需求增长主要基于用药习惯不变的患者平均寿命延长，而其所面临的来自于低成本仿制药的竞争挑战是非常猛烈的。据预测，2022年，降固醇药物市场总值约为134亿美元，较去年水平有所下降；降血压药物市场也将小幅缩水，为244亿美元。

 

　　欧洲心脏病学会（ESC）统计数据显示，心血管药物研发非常艰难且成本昂贵，需要数量巨大的临床试验。此外，美国FDA越来越紧密关注真实世界证据，如药物的安全性及患者的需求，而不只是制药企业提供的替代性指标。

 

　　制药企业也面临临床研究中的各类风险，安进（Amgen）的 PCSK9降固醇药物Repatha，以及赛诺菲（Sanofi）与再生元（Regeneron）合作研发的Praluent均启动了一系列临床研究，诺华（Novartis）的抗心脏衰竭药物Entresto不久前也宣布启动全新一轮临床试验。

 

　　FiercePharma以2016年销售额以及2016年前未失去专利保护为条件，梳理了十只最畅销的心血管药物。例如，名单中含有2016年7月才失去市场独占权的阿斯利康（AstraZeneca）的可定（Crestor），但剔除掉2016年前就遇到仿制药竞争的辉瑞畅销产品立普妥（Lipitor）。2018年，这份排名将发生变化，目前前三名药物都已开始遭受仿制药挑战。

 

 

　　NO.1  Crestor

 

　　面临他汀类仿制药威胁

 

　　可定在2016年心血管药物销售排行中摘得桂冠，但2017年其恐怕很难保持这一势头。随着仿制药在2016年下半年登录美国市场，原研药开始失去市场份额。

 

　　在专利保护期间，可定（瑞舒伐他汀钙）上交了非常漂亮的成绩单。其被认为药效比其它他汀类药物更强，也因此正全面经受他汀类仿制药的市场威胁，包括来自辉瑞重磅药立普妥仿制药的挑战。该药在2011年达到销售峰值，在截至目前的市场生涯中，其累积销售额达到628亿美元。

 

　　阿斯利康致力于在可定失去市场垄断之前尽可能多地在该品牌药上获得更多利润，主要方式是通过抬高价格。去年第一季度，得益于价格上涨，该药销售额达到11.6亿美元，超过华尔街预期。

 

　　2016年7月，尽管仿制药开始上市，可定仍保持了阿斯利康销量最高药物的地位。Evercore ISI分析结果显示，从去年5月1日第一个仿制药产品被授权上市开始，可定仿制药迅速抢夺市场份额。为缓解可定销量下降的冲击，阿斯利康还在去年4月投资15亿美元的生产基地改造计划，保持对在研药物持续投入的同时，到2018年实现每年节省11亿美元成本的目标。

 

　　NO.2  Zetia

 

　　高价新药提供“缓冲带”

 

　　降固醇类药物作用机理与他汀类有所不同，其阻止血液对固醇的吸收，而不是通过在肝部抑制固醇的产生。由默沙东（Merck& Co.）和先灵葆雅（Schering-Plough）合作研发，于2002年上市的Zetia（依折麦布）一直广泛受市场追捧，在2005年，该药已经创造了15亿美元销售额。

 

　　此后，该药销量继续上涨。一项广受关注、名为“Enhance”的试验对由Zetia和他汀类药物Zocor组成的复合药物Vytorin和单一药物Zocor进行了比较，但随着试验结果公布推迟，且其最终没能成功证明Vytorin能够比他汀类药物对动脉粥样硬化发挥更好的疗效，2008年Zetia销售额降至22亿美元，下降9%，其中当年第四季度降幅高达23%。该药在专利“寿命”最后3年年销售额始终徘徊在25亿美元左右。

 

　　就在Zetia专利权过期之后，新的临床数据显示其与Zocor联用能够降低急性冠脉综合征患者心血管风险，但风险降低幅度不足以劝服FDA批准修改药物标签。

 

　　此外，在安进的Repatha、赛诺菲与再生元的Praluent等降固醇领域更昂贵的新药被患者广泛接受之前，Zetia及其仿制药目前还能受益于急性冠脉综合症的“阶梯疗法”（指医生在处方价格非常昂贵的新药之前，为帮助患者降低治疗成本而先让患者使用价格稍低的旧药，若疗效不显著再开处新药）。

 

　　NO.3  Vytorin

 

　　市场恐遭弃

 

　　Vytorin（依折麦布辛伐他汀）在市场营销手段上与Zetia略有不同。Vytorin是由Zetia和Zocor组成的复合药物，而Zetia未来可继续探索与任何他汀类药物联合使用。

 

　　药物使用的便捷性给Vytorin品牌加分不少。2008年，Vytorin在全球获得24亿美元销售额。但此后“Enhance”试验失利，Vytorin在治疗急性冠脉综合征上未显示比单药Zocor更高的治疗效益，Vytorin销量受到打击。2011年，Zetia表现优于Vytorin，前者销售额达24亿美元，后者仅有18亿美元。从去年的销售成绩来看，Vytorin销售额仍在持续下滑。

 

　　尽管Vytorin比Zetia晚两年获批，但其市场独占权时限却仅比后者多几个月。从今年4月开始，Vytorin开始遭遇仿制药竞争对手。

 

　　据分析师预测，迫于仿制药竞争者的压力，默沙东可能很快将放弃Vytorin的市场。到2022年，该药年销售额可能骤降至1.77亿美元。

 

　　NO.4  Letairis/Volibris

 

　　销售额将骤降

 

　　近几年，吉利德（Gilead Sciences）主要因抗丙肝药和抗HIV药的畅销而广为人知。事实上，该公司还有两只引人注目的心血管药物。

 

　　Letairis（安贝生坦）是一种内皮素受体阻滞剂，2007年首次获批用于治疗肺动脉高压。2015年，该药获批与他达拉非联合用于肺动脉高压。他达拉非通常用于治疗男性勃起功能障碍，其主要有效成分同样获批用于降低肺动脉高压患者的血压。

 

　　然而，仿制药竞争对手给予Letairis非常大的市场压力。据预测，到2022年，该药只能创造0.84亿美元销售额。这对于吉利德来说无疑是一个坏的转折点，其曾经非常辉煌的两只丙肝药Sovaldi、Harvoni如今也受到了类似的打击。

 

　　 “2018年开始我们将面临更大市场阻力，因为更多的药品专利将陆续到期。因此，如果我们不寻找一些项目并购的机会，公司将面临更大挑战。”吉利德CEO John Milligan在一次电话会议中指出。

 

　　NO.5  Tracleer

 

　　重磅炸弹地位恐不保

 

　　全球首个口服抗肺动脉高压药Tracleer（波生坦）于2001年通过美国FDA的批准，如今已进入成熟药行列，但其仍在大笔赚钱。根据该药研发商爱可泰隆（Actelion）统计，尽管该药2016年销售额在恒定汇率下较上一年下降了18%，但仍达到了重磅药水平。

 

　　Tracleer的销售成绩引起了强生对爱可泰隆的兴趣，最终强生收购了后者包括Tracleer在内的产品组合。事实上，赛诺菲（Sanofi）更早向Actelion提出收购要约，但最终强生以300亿美元现金成功收购该公司，有力补充了自己在罕见病领域的产品组合。

 

　　对强生来说，即使Tracleer销量下降，其仍能受益于最新一代肺动脉高压疗法Opsumit，后者销量目前正呈现上升趋势。

 

　　除了肺动脉高压适应症，Tracleer还向欧盟提交了降低系统性硬化症患者的手指溃疡风险以及缓解手指溃疡患者病情的适应症申请。

 

　　NO.6  Bystolic/Lobivon/Nebilet/Nebilox

 

　　难阻销售下滑

 

　　对于降血压药Bystolic（奈必洛尔）销量的下降趋势，艾尔建（Allergan）目前尚无对策，但至少调整价格是一种权宜之计。

 

　　去年9月，艾尔建向公众承诺将Bystolic价格上涨幅度控制在10%以内，并信守承诺在今年1月提价9%。

 

　　该药在不久的将来将面临其他同类竞争者以及仿制药挑战。2012年4月，森林实验室（Forest Labs）从强生（Johnson & Johnson）手里买下Bystolic的知识产权，同时双方协议往后该药利润仅属于森林实验室。2014年，艾尔建在知名激进投资者Carl Icahn的帮助下收购了森林实验室，从而获得这只药物。

 

　　从那以后，Bystolic和胃肠道疗法Linzess以及Viberzi开始合力向外界传达艾尔建强大的“专业与基础医疗综合能力”。艾尔建CEO  BrentSaunders在今年5月举行的一季度电话会议中表示，“为什么我们能够通过扩充数量而不是抬高价格来提振销售？是因为我们拥有基础医疗产品线，同时涵盖的专业治疗用药与基础用药是公司商业模式中的重要运营策略。”

 

　　等到Bystolic的仿制药进入美国市场的时候，原研药利润就将受到威胁。在该药2016年6.405亿美元的销售额中，6.388亿美元来自美国市场。据分析师预测，该药2022年销售额或降至2.14亿美元，加上生物药企美纳里尼（Menarini）推广的仿制药产品，销售额总计约5.91亿美元。

 

　　NO.7  Opsumit

 

　　市场前景被看好

 

　　随着抗肺动脉高压重磅药Tracleer已进入成熟药阶段，爱可泰隆（Actelion）研发的经过改良的新药Opsumit（马西替坦）在2013年获得FDA批准，加入竞争。此后，强生在2015年12月获批的Uptravi很快补足了Tracleer的销售损失。

 

　　2015-2016年，Opsumit销售额从5.16亿瑞士法郎上涨至8.31亿瑞士法郎。除美国市场之外，该药还在德国、日本与其他40多个国家地区销售。

 

　　今年6月，强生斥资300亿美元完成对爱可泰隆的收购，得到了Opsumit等涨势看好的药物。

 

　　然而，Opsumit最近由于一项针对艾森曼格综合症的Ⅲ期试验失败而在适应症拓展上遇挫，该药在改善心脏压力和心脏泵血功能上有所提升，但未显著改善患者在试验中的表现。尽管如此，分析师仍给予其很高的销售预期，该药2022年销售额将达到17.5亿美元，超过2016年8.43亿美元销售额的两倍。

 

　　NO.8  Ranexa/Latixa

 

　　竞争压力加大

 

　　虽然销售额不及吉利德抗肺动脉高压药物Letairis那样可观，Ranexa（雷诺嗪）也算一个市场发展稳定的产品，2016年创造了6.8亿美元的销售额。吉利德公司聚焦美国市场，并与意大利生物制药企业美纳里尼签订协议，由后者主导美国以外的全球药品市场销售。Ranexa在美国以外共收获0.71亿美元销售额。

 

　　在心绞痛治疗领域，Ranexa正与其他3类药物竞争，后者均已有相应的仿制药产品上市。吉利德预计Ranexa的仿制药将在2019年该药专利过期后上市。分析师则认为该药的销售额在未来几年将迎来显著下降，2022年或只有1.75亿美元。

 

　　NO.9  Azilva/Edarbi

 

　　武田制药支柱产品

 

　　武田制药（Takeda）的Edarbi（阿齐沙坦酯）在2011年获得FDA批准，给予正处于临床末期的诺华的Diovan和日本第一三共制药（Daiichi Sankyo）的Benicar一记重击。

 

　　2013年9月，武田制药将该药的美国市场经营权卖给了Arbor制药，交易金额未披露，后者得到了彻底的特许使用权以及潜在销售“里程碑”的机会。

 

　　而在地球另一端，武田制药仍将该药当作重要“吸金”产品，其在2012年拿到日本的批文，以“Azilva”为名上市。该公司2016年年报显示，Azilva及其系列产品将在2016-2018年帮助公司引领日本制药市场。分析师认为该药销量还将继续保持增长，2022年销售额约为7.49亿美元。

 

　　NO.10  Remodulin/Treprost

 

　　改剂型弥补销售损失

 

　　联合治疗公司（United Therapeutics）最初是从Remodulin（曲前列尼尔）开始建立市场地位。该公司CEO Martine Rothblatt在入职该公司前的更早年间创立了天狼星卫星广播公司，但Rothblatt儿子的肺动脉高压疾病触动其转行进入制药行业。

 

　　Remodulin在2002年获批，从那时起，越来越多的制药企业进军肺动脉高压治疗领域，如爱可泰隆、强生、吉利德、拜耳（Bayer）等。

 

　　如今，Remodulin仍在保持增长，2016年交出6.02亿美元的成绩单，较2015年的5.72亿美元有所提高。该药在日本的经营权归属池田制药（Mochida Pharmaceutical），商品名为“Treprost”，去年日本市场也有0.12亿美元销售额。

 

　　不过，Remodulin已经临近专利悬崖，根据联合治疗（United Therapeutics）与梯瓦（Teva）和山德士（Sandoz）达成的专利和解协议，其将在明年迎来仿制药挑战。所幸的是，联合治疗又赢得升级版药物Orenitram的批文，后者为口服剂型，使用便捷性高于注射液剂型Remodulin，该公司期望其能补足Remodulin的市场缺口。Orenitram去年销售额为1.3亿美元，比2015年提高了将近1/3。

 

　　根据联合治疗公司2016年年报，该公司设计的“第二代Remodulin给药系统”正处于末期试验阶段。